Естественная толерантность: 13. Иммунологическая толерантность.

Дендритные клетки и естественная толерантность

Дендритные клетки и толерантность

При изложении данных о роли дендритных клеток (ДК) в распознавании указывалось, что эти клетки способны индуцировать не только специфический иммунологический ответ, но и специфическую толерантность.

Как известно, некоторые ДК экспрессируют СD8-антиген, соответственно выделяют два клона дендритных клеток — СD8а-отрицательные и СD8а-положительные; последние характеризуются как толерогенные, т.е. способные участвовать в индукции толерантности.

Одним из механизмов формирования иммунологической толерантности с участием ДК является элиминация последними аутореактивных Т-лимфоцитов. В частности, при появлении большого количества ДК развитие толерантности может быть обусловлено либо тем, что нагруженные опухолевыми пептидами дендритных клеток истощают клон отвечающих Т-клеток с последующей их гибелью, либо активированные ДК элиминируют аутореактивные Т-лимфоциты.

Включение этого механизма, подобно тому как это имеет место и при стимуляции СD4+Т-лимфоцитов, во многом зависит от соотношения зрелых и незрелых дендритных клеток: установлено, что при наличии необходимых условий зрелые ДК формируют Т-клеточный иммунитет, а незрелые — Т-клеточную толерантность. Исходя из этого общего принципа появление большого количества незрелых дендритных клеток способствует формированию толерантности, которая может быть прервана введением оптимальных концентраций зрелых ДК.

Роль дендритных клеток в индукции толерантности к опухолевым антигенам практически не исследована. Это не исключает, что такая возможность зависит от свойств опухолевых пептидов, образующих комплекс с антигенами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ).

Роль естественной толерантности в развитии толерантности к опухолевым антигенам

Согласно данным исследований последних лет, одной из причин отсутствия иммунологического ответа на опухолевые антигены может быть естественная толерантность (self-tolerance).

Такая форма толерантности может развиться в отношении антигенов опухоли, которые экспрессируются не только опухолевыми, но и нормальными клетками и к которым, согласно законам поддержания иммунологического гомеостаза, существует естественная толерантность.

Подобными антигенами могут быть тканеспецифические дифференцировочные антигены меланоцитов, клеток простаты, а также другие структуры нормальной клетки. Поскольку существует естественная толерантность к этим антигенам, иммунологический ответ на них может отсутствовать. Как ни парадоксально, но в этих случаях закономерный физиологический процесс способствует уходу опухоли от распознавания клетками системы иммунитета.

Возможно, это в определенной степени объясняет случаи, о которых упоминалось в соответствующей главе, когда параллельно с экспрессией некоторых опухолевых антигенов наблюдался прогрессивный рост опухоли. Очевидно, такой путь развития толерантности не закономерен, однако очень важно выяснить, в каких случаях толерантность к собственным антигенам может препятствовать распознаванию.

Возможность развития толерантности к опухолевым антигенам на основе естественной толерантности стимулировала появление работ, целью которых было выяснение перспективности применения иммунотерапии при условии развития естественной толерантности к соответствующим антигенам.

Подобного рода разработки направлены прежде всего на получение адекватных моделей для изучения этого вопроса с ориентацией на модели аутоиммунных процессов. Например, предлагается модель получения аутоиммунитета против опухолевых клеток с целью проведения иммунотерапии на основе доминантных моделей естественной толерантности. Суть модели заключается в попытке заставить аутоиммунитет работать против опухолевых клеток путем комбинации воздействия на Т-клеточную супрессию и соответствующих вакцин.

Предположение о возможности использования естественной толерантности в борьбе с опухолевыми клетками пока еще весьма гипотетично и подлежит дальнейшей разработке. Нельзя также не учитывать, что, с одной стороны, наличие толерантности служит барьером развития некоторых видов патологии, а с другой — толерантность — нежелательный феномен для проведения вакцинации против опухолей.

Из этого следует, что понимание механизмов периферической толерантности может быть использовано, во-первых, для разработки подходов к регуляции аутоиммунитета, в частности при аутоиммунной патологии, а во-вторых, для выяснения вопроса, каким образом можно индуцировать аутоиммунитет, когда необходимо использовать его для элиминации опухолевых клеток.

Реальность оценки естественной толерантности как преграды распознавания уже находит экспериментальные подтверждения, в частности при исследовании тирозиназы — тканеспецифического дифференцировочного антигена меланоцитов.

Прежде всего было установлено, что один из пептидов тирозиназы меланомы человека — YMDGTMSQV — имеет высокую степень гомологии с пептидом тирозиназы меланоцитов мышей — FMDGTMSQV. Далее было показано, что иммунизация рекомбинантной формой последнего приводила к значительной, но не полной естественной толерантности — доказательство возможности снижения уровня естественной толерантности к этому пептиду тирозиназы.

Естественная толерантность может развиваться и к другим структурам опухолевой клетки, например к белку р53, который, как уже упоминалось, возможная мишень для лизиса цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ). Такую толерантность можно прервать воздействием анти-СТLА-4-антителами, блокирующими CTLA-4. Антигенная стимуляция после такой блокады индуцирует активность ЦТЛ, которые лизируют р53 и приводят к экспансии Т-клеток памяти.

Этот эффект зависит от наличия СD4+Т-лимфоцитов и коррелирует с усилением их хелперной функции. Однако авторы обращают внимание на то, что обработка анти-СТLА-4-антителами не усиливает авидитет р53-специфического клона цитотоксических лимфоцитов и поэтому не может полностью нивелировать явление толерантности.

Из изложенного следует, что естественная толерантность в некоторых случаях действительно служит препятствием к распознаванию, а если это так, то нельзя исключить, что ее преодоление может оказаться эффективным в иммунотерапии рака. Все это обусловливает необходимость дальнейших исследований механизмов преодоления естественной толерантности и подходов к ее управлению.

Бережная Н.М., Чехун В.Ф.

Опубликовал Константин Моканов

МО Поселок Левашово — Что такое толерантность?

Что такое толерантность? Я не согласен с тем, что вы говорите, но пожертвую своей жизнью, защищая ваше право высказывать собственное мнение. Вольтер Толерантность означает терпимость к иному образу жизни, поведению, обычаям, чувствам, мнениям, идеям, верованиям. Таким образом, она связана со свободой инакомыслия в широком смысле этого слова, а не в том, который утвердился в политической сфере, близка к понятиям милосердия и снисхождения. Важность этого феномена в современной жизни столь сильна, что в 1995 г. ЮНЕСКО была принята Декларация принципов толерантности, включающих уважение, принятие и правильное понимание богатого многообразия культур нашего мира, наших форм самовыражения и способов проявлений человеческой индивидуальности, гармонию в многообразии, направленность на достижение мира и содействие замене культуры войны культурой мира. Толерантность выражает способность установить и сохранить общность с людьми, отличающимися от нас в каком-либо отношении. Разумеется, при этом надо иметь в виду, что существуют границы терпимости, т.е. наличие неких моральных пределов, позволяющих не смешивать толерантные отношения с вседозволенностью и безразличием к ценностям, питающим убеждения. В противном случае пришлось бы согласиться с определением Г.К.Честертона: «Толерантность – это добродетель людей, которые ни во что не верят». По сферам проявления выделяют политическую, научную, педагогическую и административную толерантность. Применительно к личности психологи различают несколько видов толерантности. Естественная (натуральная) толерантность Она подразумевает любознательность и доверчивость, свойственные и изначально присущие маленькому ребенку. Они не определяются и не определяют качеств его «Я», поскольку процесс становления личности, т.е. ее персонализации еще не привел к расщеплению индивидуального и социального опыта, к существованию обособленных планов поведения и переживания и т.д. Наличие естественной толерантности позволяет малышу принимать родителей в любом виде, вплоть до крайне жестокого обращении с ним. В последнем случае она, с одной стороны, создает психологическую защищенность и позволяет сохранить позитивные отношения с семьей, но с другой – неизбежно невротизирует формирующуюся личность, снижая способность принятия себя, своего опыта, чувств и переживаний. Моральная толерантность Этот тип означает терпимость, ассоциируемую с личностью (внешним «Я» человека). В той или иной мере она присуща большинству взрослых людей и проявляется в стремлении сдерживать свои эмоции, используя механизмы психологических защит. Здесь имеет место некая условность, т.к. человек не проявляет нетерпимость, которая у него имеется, но остается внутри. Ситуационной моделью сути такого отношения являются варианты типа «обстоятельства так складываются, что мне приходится вас терпеть, но…». Подобная схема, к сожалению, является основой современных реалий массовой культуры и семейного воспитания. И конфликт поколений тоже происходит из проявляемой его участниками квази-терпимости по отношению к ценностным установкам друг друга. Нравственная толерантность Как ни странно, в терминологическом поле на сей раз мы имеем парадоксальный случай, когда синонимическое значение слов «моральный» и «нравственный» разведено. Но что поделать… В отличие от моральной , нравственная толерантность на языке специалистов предполагает принятие и доверие, которые ассоциируются с сущностью или «внутренним Я» человека. Она включает как уважение ценностей и смыслов, значимых для другого, так и осознание и принятие собственного внутреннего мира, своих собственных ценностей и смыслов, целей и желаний, переживаний и чувств. Это дает личности преимущество не бояться и выдерживать напряжения и конфликты, миновать которые никому по жизни не удается. Собственно, это и есть истинная, зрелая толерантность. Для оценки ее уровня специалисты разработали соответствующие психологические портреты, используя несколько критериев. Они могут служить подсказкой и для желающих убедиться в собственной толерантности. Итак, что свойственно человеку толерантному (Т) и интолерантному (И)? 1. Знание себя Т: Адекватно оценивает себя и окружающих. Способен относиться к себе критически, старается разобраться в своих проблемах, собственных достоинствах и недостатках. И: Замечает у себя преимущественно достоинства, а у других недостатки, по поводу которых занимает обвинительную позицию. 2. Защищенность Т: Уверен в себе, не сомневается, что справится с любой возникшей задачей. И: Опасается своего социального окружения и самого себя: во всем видит угрозу. 3. Ответственность Т: Не перекладывает ответственность на других, сам отвечает за свои поступки. И: Считает, что происходящие события от него не зависят, следовательно, снимает с себя ответственность за происходящее вокруг. Беспричинно подозревает, что ему вредят. 4. Потребность в определении Т: Стремится к работе, творчеству, самореализации. И: Склонен отодвигать себя на второй план («пусть кто-нибудь другой, только не я…»). 5. Чувство юмора Т: Живо реагирует на шутки, способен посмеяться и над собой. И: Апатично либо мрачно воспринимает юмор. Раздраженно реагирует даже на безобидные шутки в свой адрес. 6. Авторитаризм Т: Предпочитает демократические начала. И: Предпочитает жесткую власть. Как видим, толерантность – это не просто отдельно взятое качество, а результирующий фактор взаимосвязанных свойств личности. А потому взятая на себя задача «стану терпимым!» может привести только к усилению моральной толерантности. Дорасти же до нравственной можно, лишь начав с самопознания и двигаясь в направлении внутренней гармонии. И она, эта гармония, будет расти и, по мудрому выражению Джебрана Калила Джебрана, «раскрываться, как лотос с бесчисленными лепестками»…

Естественная толерантность в простой иммунной сети

. 1995 г., 7 декабря; 177(3):199-213.

doi: 10.1006/jtbi.1995.0239.

В Каленбур ¹ , Х. Берсини, Дж. Стюарт, Ф. Дж. Варела

принадлежность

• ¹ CREA, Политехническая школа, Париж, Франция. Calenbuhr/imise.uni-leipzig.de

• PMID: 8746325
• DOI: 10.1006/jtbi.1995.0239

В. Каленбур и др. Дж Теор Биол.

1995 .

. 1995 г., 7 декабря; 177(3):199-213.

дои: 10.1006/jtbi.1995.0239.

Авторы

В Каленбур ¹ , Х. Берсини, Дж. Стюарт, Ф. Дж. Варела

принадлежность

• ¹ CREA, Политехническая школа, Париж, Франция. Calenbuhr/imise.uni-leipzig.de

• PMID: 8746325
• DOI: 10.1006/jtbi.1995.0239

Абстрактный

Здесь изучается следующий основной вопрос: может ли динамическая идиотипическая иммунная сеть в относительно стабильной молекулярной среде организма позвоночных развить естественную толерантность к эндогенным компонентам? Подход основан на анализе стабильности и компьютерном моделировании с использованием модели, учитывающей динамику двух агентов иммунной системы, а именно В-лимфоцитов и антител. В исследовании исследуется поведение простых иммунных сетей при взаимодействии с антигеном, концентрация которого поддерживается постоянной в зависимости от свойств симметрии матрицы связности сети. Существующие модели идиотипической сети обычно становятся нестабильными в присутствии этого типа антигена. Показано, что идиотипические сети с определенной связностью проявляют толерантность к аутоантигену без необходимости специальных механизмов, предотвращающих иммунный ответ. Эти толерантные сетевые структуры характеризуются апериодическим поведением в отсутствие аутоантигена. При соединении с аутоантигеном хаотический аттрактор вырождается в один из нескольких периодических, и по крайней мере один из них стабилен. Структура связности, необходимая для такого поведения, позволяет системе принимать определенные модели динамической концентрации, которые не приводят к неограниченному иммунному ответу. Обсуждаются возможные последствия для понимания аутоиммунных заболеваний и их лечения.

Похожие статьи

• [Сетевая теория аутоиммунитета].

  Бедулева Л.В., Меньшиков И.В. Бедулева Л.В. и соавт. Усп Физиол Наук. 2008 г., январь-март; 39(1):55-67. Усп Физиол Наук. 2008. PMID: 18314769 Русский.

• Естественная и индуцированная толерантность в модели иммунной сети.

  Леон К., Карнейро Х., Перес Р., Монтеро Э., Лаге А. Леон К. и др. Дж Теор Биол. 1998 7 августа; 193 (3): 519-34. doi: 10.1006/jtbi.1998.0720. Дж Теор Биол. 1998. PMID: 9735278

• Как родство влияет на толерантность в идиотипической сети.

  Харт Э., Берсини Х., Сантос ФК. Харт Э. и др. Дж Теор Биол. 2007 г., 7 декабря; 249(3):422-36. doi: 10.1016/j.jtbi.2007.07.019. Epub 2007 8 августа. Дж Теор Биол. 2007. PMID: 17904580

• Лечение аутоиммунных заболеваний путем восстановления антигенспецифической иммунной толерантности.

  Вольфрам Л.А. Вольфрам Л.А. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2006 г., январь-февраль; 54(1):1-13. doi: 10.1007/s00005-006-0001-7. Epub 2006 23 января. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2006. PMID: 16642252 Обзор.

• Роль врожденного иммунного ответа при аутоиммунных заболеваниях.

  Ланг К.С., Буров А., Куррер М., Ланг П.А., Речер М. Ланг К.С. и др. J Аутоиммун. 2007 декабрь; 29 (4): 206-12. doi: 10.1016/j.jaut.2007.07.018. Epub 2007, 29 сентября. J Аутоиммун. 2007. PMID: 17904335 Обзор.

Посмотреть все похожие статьи

Цитируется

• Максимальное расстройство как иммунологический принцип.

  де Абреу Ф.В., Мостардинья П. де Абреу Ф.В. и соавт. Интерфейс JR Soc. 2009 г.6 марта; 6 (32): 321-34. doi: 10.1098/rsif.2008.0280. Интерфейс JR Soc. 2009. PMID: 18715844 Бесплатная статья ЧВК.

Типы публикаций

термины MeSH

вещества

Развитие естественной толерантности и индуцированная десенсибилизация при аллергии на коровье молоко

Обзор

. 2013 март; 24(2):114-21.

doi: 10.1111/pai.12004. Epub 2012 9 сентября.

Эмма М Савилахти ¹ , Эркки Савилахти

принадлежность

• ¹ Больница для детей и подростков Хельсинкского университета, Хельсинки, Финляндия.

• PMID: 22957704
• DOI: 10.1111/пай.12004

Обзор

Эмма М. Савилахти и др. Детская Аллергия Иммунол. 2013 март

. 2013 март; 24(2):114-21.

doi: 10.1111/pai.12004. Epub 2012 9 сентября.

Авторы

Эмма М Савилахти ¹ , Эркки Савилахти

принадлежность

• ¹ Больница для детей и подростков Хельсинкского университета, Хельсинки, Финляндия.

• PMID: 22957704
• DOI: 10.1111/пай.12004

Абстрактный

Аллергия на коровье молоко (АМК) поражает 2-3% детей грудного возраста. В подавляющем большинстве случаев она разрешается спонтанно в детстве. CMA охватывает спектр клинических и иммунологических характеристик. Не-IgE-опосредованная аллергия обычно проходит раньше, чем IgE-опосредованная аллергия. Наиболее задокументированной прогностической характеристикой является то, что интенсивный специфический ответ IgE предсказывает персистенцию CMA. Низкие уровни в сыворотке крови IgG4, специфичного к коровьему молоку (КМ), также связаны с персистирующей КМА. Естественное развитие толерантности включает в себя иммунологический сдвиг, при котором ответы Th3 уменьшаются, а ответы Th2, а также Т-регуляторных клеток усиливаются. Соответственно, уровни специфического IgE снижаются, а уровни специфического IgG4, возможно также IgA, повышаются в сыворотке. Специфическая пероральная иммунотерапия (ОИТ) при ВМ вызывает десенсибилизацию в большинстве случаев, когда спонтанного выздоровления еще не произошло. Данные о долгосрочной индукции толерантности все еще недостаточны. Согласно данным современных исследований, иммунологические изменения, вызванные OIT, напоминают изменения, наблюдаемые при естественном развитии толерантности.

© 2012 John Wiley & Sons A/S.

Похожие статьи

• Длительность клинической реактивности при аллергии на коровье молоко связана с уровнями специфического иммуноглобулина G4 и антител иммуноглобулина А к бета-лактоглобулину.

  Савилахти Э.М., Сааринен К.М., Савилахти Э. Савилахти Э.М. и соавт. Клин Эксперт Аллергия. 2010 фев; 40 (2): 251-6. дои: 10.1111/j.1365-2222.2009.03409.х. Epub 2009 2 декабря. Клин Эксперт Аллергия. 2010. PMID: 19958365

• Повышение уровня IgG4, специфичного к белкам коровьего молока, после пероральной десенсибилизации у детей в возрасте от 7 до 12 месяцев.

  Ли Дж. Х., Ким В. С., Ким Х., Хан Ю. С. Ли Дж. Х. и др. Энн Аллергия Астма Иммунол. 2013 декабрь; 111 (6): 523-8. doi: 10.1016/j.anai.2013.09.001. Epub 2013 3 октября. Энн Аллергия Астма Иммунол. 2013. PMID: 24267363 Клиническое испытание.

• Специфические антитела при пероральной иммунотерапии аллергии на коровье молоко: кинетика и прогнозирование клинического исхода.

  Савилахти Э.М., Куйтунен М., Савилахти Э., Мякеля М.Ю. Савилахти Э.М. и соавт. Int Arch Allergy Immunol. 2014;164(1):32-9. дои: 10.1159/000361023. Epub 2014 17 мая. Int Arch Allergy Immunol. 2014. PMID: 24853260

• Пероральная десенсибилизация при аллергии на молоко у детей: современное состояние.

  Пайно ГБ. Пайно ГБ. Курр Опин Аллергия Клин Иммунол. 2011 Декабрь; 11 (6): 560-4. doi: 10.1097/ACI.0b013e32834cd298. Курр Опин Аллергия Клин Иммунол. 2011. PMID: 21986551 Обзор.

• Пероральная десенсибилизация коровьим молоком при IgE-опосредованной аллергии на коровье молоко. Контра!

  Багна СЛ. Бана СЛ. Моногр Аллергия. 1996;32:233-5. Моногр Аллергия. 1996. PMID: 8813207 Обзор. Аннотация недоступна.

Посмотреть все похожие статьи

Цитируется

• Картирование эпитопов IgE и IgG4 пищевых аллергенов с помощью иммуноанализа на пептидных микроматрицах.

  Мартинес-Ботас Х., Фернандес-Лозано К., Вакеро-Рей А., де ла Ос Б. Мартинес-Ботас Дж. и др. Методы Мол Биол. 2023;2578:219-236. doi: 10.1007/978-1-0716-2732-7_16. Методы Мол Биол. 2023. PMID: 36152291

• Аллерген-специфические антитела IgA блокируют IgE-опосредованную активацию тучных клеток и базофилов.

  Эль Ансари Ю.С., Канагаратам С., Бертон О.Т., Сантос Дж.В., Холлистер Б.А., Льюис О.Л., Ренц Х., Оттген Х.К. Эль Ансари Ю.С. и соавт. Фронт Иммунол. 2022 5 июля; 13:881655. doi: 10.3389/fimmu.2022.881655. Электронная коллекция 2022. Фронт Иммунол. 2022. PMID: 35865546 Бесплатная статья ЧВК.

• Прогностические факторы оральной иммуномодуляции при аллергии на коровье молоко.

  Мунтян И. А., Боксан И.С., Вист Л.К., Пинтеа И., Добрикан КТ, Дука Э., Уреке К., Бузояну А.Д., Делеану Д. Мунтян И.А. и соавт. Питательные вещества. 2022 23 января; 14 (3): 494. дои: 10.3390/nu14030494. Питательные вещества. 2022. PMID: 35276853 Бесплатная статья ЧВК.

• Анализ аллерген-специфической Т-клеточной и IgE-реактивности к различным препаратам пищевых экстрактов, содержащих коровье молоко.

  Чен М., Сазерленд А., Бирруэта Г., Лаубах С., Леонард С., Петерс Б., Шультен В. Чен М. и др. Клетки. 2019 июль 2;8(7):667. doi: 10.3390/cells8070667. Клетки. 2019. PMID: 31269726 Бесплатная статья ЧВК.

• Рецептор IL-10 или нейтрализация TGF-β отменяет защитный эффект специфической смеси неперевариваемых олигосахаридов у мышей с аллергией на коровье молоко.